[0024] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0025] 实施例1
[0026] 步骤(1).往1L装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的三口反应瓶中加入乳酸乙酯(118g,1mol)和四氢吡咯(142g,2mol),室温下搅拌30分钟,接着加热至回流24小时后,降温至50℃,减压蒸除过量的四氢吡咯和副产物乙醇,得到142g化合物酰胺,纯度为98%,直接用于下步反应。
[0027] 步骤(2).往2L装有机械搅拌和温度计的三口反应瓶中加入上步反应产物化合物酰胺 (1mol,143g)、氢氧化钾(1.5mol)、苄基氯(1.3mol)和1000毫升甲苯,80~90℃下激烈搅拌10小时,GC跟踪分析,待反应达到终点,加200ml水处理分层,水层再用500毫升甲苯萃取,合并有机层,再用300毫升水洗。浓缩有机层,剩余物再于90℃,2mmHg压力下除去前馏分,得到苄基保护的酰胺, GC分析,纯度为97%,收率为98%,测比旋光度 (C=1,C2H5OH,25℃)为-63。
[0028] 步骤(3).往2L的装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口反应瓶中加入镁屑(14.4g,0.6mol)和200 毫升THF,通入氮气排尽空气,保证氮气正压下加入一粒碘,加热至40~50℃下引发反应,反应引发后降温至10~20℃,恒温慢慢滴加400ml溴乙烷的四氢呋喃溶液(54.5g, 0.5mol),滴加完后继续自然搅拌1小时,得到乙基溴化镁的四氢呋喃溶液;搅拌下降温至-10℃,滴加加入200ml苄基保护的酰胺的四氢呋喃溶液(104.8g,0.45mol),滴完后继续保温搅拌3~5小时,待达到反应终点,加入500毫升甲基叔丁基醚和70毫升乙酸,搅拌10分钟后再加入300毫升饱和氯化铵溶液,搅拌20分钟后分层,减压浓缩有机层,回收大部分溶剂,得到剩余物,水层用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次,剩余物与萃取甲基叔丁基醚合并,用 200毫升1N的盐酸洗涤,再依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤和水洗涤,干燥有机层,减压回收溶剂,得到86.5g粗产品,收率为91%。HPLC分析(面积归一化法),纯度为90%,比旋光度 为-36(C=1,CHCl3),柱层析分离后,得到纯度为98%的(S)-2-苄氧基戊-3-酮,比旋光度 为-42(C=1,CHCl3)。与文献报道的数据(96%ee, (c=1,CHCl3)=-44.1)基本一致[SYNLETT 2007, No. 5, pp 0729–0732] 。
[0029] 实施例2
[0030] 步骤(1).往1L装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的三口反应瓶中加入(S)-2-羟基丙酸乙酯(118g,1mol)和四氢吡咯(213g,3mol),室温下搅拌30分钟,接着加热至回流约12小时,降温至60℃,减压蒸除过量的四氢吡咯和副产物乙醇,得到143g粗产物,纯度为98%,直接用于下步反应。
[0031] 步骤(2).往2L装有机械搅拌和温度计的三口反应瓶中加入化合物酰胺(1mol,143g)、氢氧化钠(3mol)、苄基氯(1.3mol)和1000毫升2-甲基四氢呋喃,60~80℃下激烈搅拌3小时,GC跟踪分析,待反应达到终点,加200ml水处理分层,水层再用500毫升2-甲基四氢呋喃萃取,合并有机层,再用300毫升水洗。室温下干燥,过滤,滤液浓缩,剩余物再于100℃,1mmHg压力下除去前馏分,剩余物直接用于下步反应,GC分析,纯度为96%,收率为96%,测比旋光度 (C=1,C2H5OH,25℃)为-61。
[0032] 步骤(3).往2L的装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口反应瓶中加入镁屑(14.4g,0.6mol)和200 毫升THF,通入氮气排尽空气,保证氮气正压下加热至40~50℃下引发反应,反应引发后降温至10~20℃,恒温慢慢滴加溴乙烷的四氢呋喃溶液(54.5g,37.3ml,0.5mol,400mlTHF),滴加完后继续自然搅拌1小时,得到乙基溴化镁的四氢呋喃溶液。搅拌下降温至2℃,滴加加入200毫升苄基保护酰胺的四氢呋喃溶液(104.8g,0.45mol),滴完后继续保温搅拌16小时,待达到反应终点,用盐酸调PH值为6.5,搅拌10分钟后再加入300毫升饱和氯化铵溶液,搅拌20分钟后分层,有机层减压回收大部分溶剂,水层用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次,剩余物与萃取甲基叔丁基醚合并,再依次碳酸氢钠溶液洗涤和水洗涤,干燥有机层,减压回收溶剂,得到 (S)-2-苄氧基戊-3-酮,收率为91%,HPLC分析(面积归一化法),纯度为86%。
[0033] 实施例3
[0034] 步骤(1).往1L装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的三口反应瓶中加入乳酸乙酯(118g,1mol)和四氢吡咯(213g,3mol),室温下搅拌30分钟,接着加热至回流16小时后,降温至50℃,减压蒸除过量的四氢吡咯和副产物乙醇,得到141g化合物酰胺,纯度为98.5%,直接用于下步反应。
[0035] 步骤(2).往2L装有机械搅拌和温度计的三口反应瓶中加入上步反应产物化合物酰胺 (1mol,143g)、碳酸钠(3mol)、苄基氯(1.5mol)和1000毫升2-甲基四氢呋喃,60~75℃下激烈搅拌3小时,GC跟踪分析,待反应达到终点,加200ml水处理分层,水层再用
500毫升2-甲基四氢呋喃萃取,合并有机层,再用300毫升水洗。浓缩有机层,剩余物再于
120℃,5mmHg压力下除去前馏分,得到苄基保护的酰胺,收率为90%,GC分析,纯度为92.5%,测比旋光度 (C=1,C2H5OH,25℃)为-55。
[0036] 步骤(3).往2L的装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口反应瓶中加入镁屑(14.4g,0.6mol)和200 毫升THF,通入氮气排尽空气,保证氮气正压下加入一粒碘,加热至40~50℃下引发反应,反应引发后降温至-10~0℃,恒温慢慢滴加400ml溴乙烷的四氢呋喃溶液(54.5g, 0.5mol),滴加完后继续恒温搅拌1小时,得到乙基溴化镁的四氢呋喃溶液;搅拌下降温至5℃,滴加加入200ml苄基保护的酰胺的四氢呋喃溶液(104.8g,0.45mol),滴完后继续保温搅拌3~5小时,待达到反应终点,加入500毫升甲基叔丁基醚和70毫升乙酸,搅拌10分钟后再加入300毫升饱和氯化铵溶液,搅拌20分钟后分层,减压浓缩有机层,回收大部分溶剂,得到剩余物,水层用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次,剩余物与萃取甲基叔丁基醚合并,用 200毫升1N的盐酸洗涤,再依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤和水洗涤,干燥有机层,减压回收溶剂,得到(S)-2-苄氧基戊-3-酮,收率为86%。HPLC分析(面积归一化法),纯度为87%。
[0037] 实施例4
[0038] 步骤(1).往1L装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的三口反应瓶中加入乳酸乙酯(118g,1mol)和四氢吡咯(92.3g,1.3mol),室温下搅拌30分钟,接着加热至回流48小时后,降温至50℃,减压蒸除过量的四氢吡咯和副产物乙醇,得到142g化合物酰胺,纯度为97.8%,直接用于下步反应。
[0039] 步骤(2).往2L装有机械搅拌和温度计的三口反应瓶中加入上步反应产物化合物酰胺 (1mol,143g)、碳酸钾(3mol)和1000毫升甲苯,开动搅拌,80~85℃下滴加苄基氯(1.2mol),滴加完后继续保温反应1小时,GC跟踪分析,待反应达到终点,加200ml水处理分层,水层再用500毫升甲苯萃取,合并有机层,再用300毫升水洗。浓缩有机层,剩余物再于110℃,3mmHg压力下除去前馏分,得到苄基保护的酰胺,收率为90%,GC分析,纯度为92%。
[0040] 步骤(3).往2L的装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口反应瓶中加入镁屑(14.4g,0.6mol)和200 毫升THF,通入氮气排尽空气,保证氮气正压下加入一粒碘,加热至40~50℃下引发反应,反应引发后降温至-2℃,恒温慢慢滴加400ml溴乙烷的四氢呋喃溶液(54.5g, 0.5mol),滴加完后继续恒温搅拌1小时,得到乙基溴化镁的四氢呋喃溶液;搅拌下降温至-5℃,滴加加入200ml苄基保护的酰胺的四氢呋喃溶液(104.8g,0.45mol),滴完后继续保温搅拌3~5小时,待达到反应终点,加入稀盐酸,调PH=6,搅拌10分钟后再加入300毫升饱和氯化铵溶液,搅拌20分钟后分层,减压浓缩有机层,回收大部分溶剂,得到