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3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成新工艺   0    0

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专利申请流程有哪些步骤?
专利申请流程图
申请
申请号:指国家知识产权局受理一件专利申请时给予该专利申请的一个标示号码。唯一性原则。
申请日:提出专利申请之日。
2013-03-27
申请公布
申请公布指发明专利申请经初步审查合格后,自申请日(或优先权日)起18个月期满时的公布或根据申请人的请求提前进行的公布。
申请公布号:专利申请过程中,在尚未取得专利授权之前,国家专利局《专利公报》公开专利时的编号。
申请公布日:申请公开的日期,即在专利公报上予以公开的日期。
2013-07-31
授权
授权指对发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由,授予发明专利权;或对实用新型或外观设计专利申请经初步审查没有发现驳回理由,授予实用新型专利权或外观设计专利权。
2014-12-24
预估到期
发明专利权的期限为二十年,实用新型专利权期限为十年,外观设计专利权期限为十五年,均自申请日起计算。专利届满后法律终止保护。
2033-03-27
基本信息
有效性 有效专利 专利类型 发明专利
申请号 CN201310101499.0 申请日 2013-03-27
公开/公告号 CN103183635B 公开/公告日 2014-12-24
授权日 2014-12-24 预估到期日 2033-03-27
申请年 2013年 公开/公告年 2014年
缴费截止日
分类号 C07D213/74 主分类号 C07D213/74
是否联合申请 独立申请 文献类型号 B
独权数量 1 从权数量 3
权利要求数量 4 非专利引证数量 1
引用专利数量 0 被引证专利数量 1
非专利引证 1、邢松松.达比加群酯的合成.《中国医药工业杂质》.2010,第41卷(第5期),第321-324页.;
引用专利 被引证专利
专利权维持 9 专利申请国编码 CN
专利事件 转让 事务标签 公开、实质审查、授权、权利转移
申请人信息
申请人 第一申请人
专利权人 浙江丽晶化学有限公司 当前专利权人 山东格新精工有限公司
发明人 郭命汇、梁建明、颜国和、陈林坚、王甦 第一发明人 郭命汇
地址 浙江省台州市椒江区岩头工业开发区滨海路81号 邮编 318000
申请人数量 1 发明人数量 5
申请人所在省 浙江省 申请人所在市 浙江省台州市
代理人信息
代理机构
专利代理机构是经省专利管理局审核,国家知识产权局批准设立,可以接受委托人的委托,在委托权限范围内以委托人的名义办理专利申请或其他专利事务的服务机构。
杭州求是专利事务所有限公司 代理人
专利代理师是代理他人进行专利申请和办理其他专利事务,取得一定资格的人。
杜军
摘要
本发明公开了一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成新工艺。本发明以2-氯吡啶N-氧化物为起始原料,在溶剂和无机碱的存在下,与3-氨基丙酸反应,生成3-(吡啶-2-基氨基)丙酸N-氧化物;减压浓缩脱除绝大部分溶剂,用盐酸调PH值至6.5~8,然后加入乙醇,过滤除去大部分的氯化钠,滤液浓缩至干,得到化合物1,纯度为95%以上(HPLC);化合物1与乙醇混合,加入添加剂,发生酯化反应,反应结束,加入无机碱,搅拌一段时间后过滤,最后,滤液直接催化氢气还原得到3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯。本发明反应原料低廉,每步反应收率较高,操作简便,减少污染,不用柱层析,容易工业放大。
  • 摘要附图
    3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成新工艺
法律状态
序号 法律状态公告日 法律状态 法律状态信息
1 2022-12-23 专利权的转移 登记生效日: 2022.12.12 专利权人由宣城优度科技服务有限公司变更为山东格新精工有限公司 地址由242000 安徽省宣城市飞彩办事处梅溪路与卧龙巷交叉口变更为276000 山东省临沂市高新区罗西街道涧沟崖村西
2 2014-12-24 授权
3 2013-07-31 实质审查的生效 IPC(主分类): C07D 213/74 专利申请号: 201310101499.0 申请日: 2013.03.27
4 2013-07-03 公开
权利要求
权利要求书是申请文件最核心的部分,是申请人向国家申请保护他的发明创造及划定保护范围的文件。
1.3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成新工艺,其特征在于:
工艺的制备路线如下:
工艺具体实现步骤如下:
步骤(1).往2-氯吡啶N-氧化物中加入反应溶剂,按一定摩尔比例与3-氨基丙酸、无机碱混合反应,得到化合物1,用盐酸调节反应液的pH值为6.5~8后,浓缩至干,加入无水乙醇,打浆洗涤,过滤,得到化合物1的乙醇溶液,反应温度为50~100℃,反应时间为
12~48小时;
所述的反应溶剂为水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮中的一种;
所述的2-氯吡啶N-氧化物与3-氨基丙酸、无机碱的摩尔比例为(1:1:1)~(1:2:
3);
所述的化合物1的反应收率为90%-95%;
步骤(2).在-10~10℃温度下,往化合物1的乙醇溶液中加入添加剂,在-5~80℃温度下,搅拌1~72小时,得到3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物酸盐乙醇溶液,然后减压浓缩,除去大部分溶剂,再加入无水乙醇和无机碱,常温搅拌1~12小时,过滤,得到3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物的乙醇溶液;
所述的步骤(2)中的添加剂为氯化亚砜、氯化氢、浓硫酸、对甲苯磺酸中的一种;反应温度为-5~80℃,反应时间为1~72小时;
所用的步骤(1)和步骤(2)的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种;
所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物的乙醇溶液的反应收率为70~99%;
步骤(3).在3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物的乙醇溶液中加入催化剂2和三乙胺,然后通入氢气,在温度为50~100℃、压力为1~5MPa下,反应12~24小时后,过滤,滤液浓缩至干,减压蒸馏,收集馏分后获得3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯;
所述的步骤(3)中的催化剂2为钯炭或瑞尼镍;
所述的步骤(3)中的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的反应收率为60~85%。

2.如权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成工艺,其特征在于步骤(1)的反应温度为80~100℃,反应时间为24~36小时;步骤(1)中所用的溶剂为水;步骤(1)中2-氯吡啶N-氧化物与3-氨基丙酸、无机碱的摩尔比例为1:1.2:2。

3.如权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成工艺,其特征在于步骤(2)中的添加剂为氯化亚砜。

4.如权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成工艺,其特征在于步骤(1)和步骤(2)中所用的无机碱为碳酸钾或碳酸钠。
说明书

技术领域

[0001] 本发明属于化学合成领域,涉及到吡啶杂环化合物的合成,尤其涉及一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成新工艺,最终目标物为合成抗凝血药物达比加群酯(Dabigatran)的一个重要中间体。

背景技术

[0002] 氨基吡啶系列化合物在医药、农药行业有较广泛的用途,因此,关于氨基吡啶系列化合物的合成及用途有大量的文献报道。而3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯就为合成抗凝血药物达比加群酯的一个重要中间体,报道它的合成方法有:
[0003] (1)林国强[CN1861596]等人报道了合成路线(Ⅱ),用2-氨基吡啶为起始原料,与丙烯酸乙酯发生迈克尔加成反应,一步合成得到3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯。尽管反应只需一步,但由于2-氨基吡啶的溶解性差,丙烯酸乙酯易聚合,3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的活性及溶解性优于2-氨基吡啶,易进一步反应,得到化合物3,增加了分离纯化的难度,最终分离收率低,产品纯度低。
[0004] (2)邢松松【中国医药杂志,41(5),321-325;2010】等报道了合成路线(Ⅲ)[0005] 该路线使用3-氨基丙酸为起始原料,以乙醇为反应试剂和溶剂,滴加氯化亚砜,反应合成3-氨基丙酸乙酯盐酸盐,再在叔戊醇中,用碳酸氢钠作碱,与纯的2-氯吡啶N-氧化物混合,回流72小时反应,得到3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物,没有详细的收率报道。由于该方法使用了3-氨基丙酸乙酯盐酸盐,它在碱性条件下解离成不稳定的游离3-氨基丙酸乙酯,在加热的条件下易自身缩合,这必然会降低收率,增加分离难度,文献报道要用柱层析分离就已经证明了这一点;同时还要用到髙沸点的叔戊醇,不利于溶剂回收。
[0006] (3)文献[Applied Organometallic Chemistry, 15(1), 67-74; 2001]报道用N-(吡啶-2-基)乙酰胺与丙烯酸酯反应,得到了3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯,尽管避开了化合物3的生成,但是要用到不好后处理的四乙氧基硅,收率低,选择性差。

发明内容

[0007] 本发明的目的是针对现有技术的不足,提供一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成新工艺,该工艺操作简便,减少污染。
[0008] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下:
[0009] 本发明工艺的制备路线如下:
[0010] 本发明工艺具体步骤如下:
[0011] 步骤(1).往2-氯吡啶N-氧化物中加入反应溶剂,按一定摩尔比例与3-氨基丙酸、无机碱混合反应,得到化合物1,用盐酸调节反应液的PH值为6.5~8后,浓缩至干,加入无水乙醇,打浆洗涤,过滤,得到化合物1的乙醇溶液。反应温度为50~100℃,反应时间为12~48小时;
[0012] 所述的反应溶剂为水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮中的一种;
[0013] 所述的2-氯吡啶N-氧化物与3-氨基丙酸、无机碱的摩尔比例为(1:1:1)~(1:2:3);
[0014] 所述的2-氯吡啶N-氧化物由浙江丽晶化学有限公司提供;
[0015] 所述的化合物1的反应收率为90%-95%;
[0016] 步骤(2).在-10~10℃温度下,往化合物1的乙醇溶液中加入添加剂,在-5~80℃温度下,搅拌1~72小时,得到3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物盐酸盐乙醇溶液,然后减压浓缩,除去大部分溶剂,再加入无水乙醇和无机碱,常温搅拌1~12小时,过滤,得到化合物2的乙醇溶液;
[0017] 所述的步骤(2)中的添加剂为氯化亚砜、氯化氢、浓硫酸、对甲苯磺酸中的一种,用量为原料的1~3摩尔当量;
[0018] 所用的步骤(1)和步骤(2)的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种;
[0019] 所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物的乙醇溶液的反应收率为70~99%;
[0020] 步骤(3). 在3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物的乙醇溶液中加入催化剂和三乙胺,然后通入氢气,在温度为50~100℃、压力为1~5 MPa下,反应12~24小时后,过滤,滤液浓缩至干,减压蒸馏,收集馏分后获得3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯。
[0021] 所述的步骤(3)中的催化剂为钯炭或瑞尼镍;
[0022] 所述的步骤(3)中的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的反应收率为60~85%;
[0023] 所述的步骤(1)步骤(2)步骤(3)三步反应总分离收率为30%~55%,纯度为88%~99.3%;
[0024] 作为优选,步骤(1)的反应温度为80~100℃,最佳反应时间为24~36小时;
[0025] 作为优选,步骤(1)中所用的最佳溶剂为水;
[0026] 作为优选,步骤(1)中2-氯吡啶N-氧化物与3-氨基丙酸、无机碱的摩尔比例为1:1.2: 2;
[0027] 作为优选,步骤(2)中最佳添加剂为氯化亚砜;
[0028] 作为优选,步骤(1) 和步骤(2)中所用的无机碱为碳酸钾或碳酸钠。
[0029] 本发明有益效果如下:
[0030] 本发明能够生产出价廉的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯,操作简便,减少污染。其优点在于不用柱层析,容易工业放大,每步原料低廉,反应收率较高,总分离收率最高达到55%。

实施方案

[0031] 下面以实施例进一步说明本发明。
[0032] 本发明以2-氯吡啶N-氧化物为起始原料,在溶剂和无机碱的存在下,与3-氨基丙酸反应,反应结束,减压浓缩脱除绝大部分溶剂,用盐酸调PH值至6.5~8,然后加入乙醇,过滤除去大部分的氯化钠,滤液浓缩至干,得到化合物1,纯度为95%以上(HPLC);化合物1与乙醇混合,加入添加剂,发生酯化反应,反应结束,加入无机碱,搅拌一段时间后过滤,得到化合物2的乙醇溶液,最后,滤液直接催化氢气还原得到3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯,过滤,滤液浓缩至干,对所得剩余物进行高真空蒸馏,得到产品,产品纯度最高为99.3%,总分离收率高达55%。。
[0033] 实施例1
[0034] 步骤(1).往质量分数为25%的2-氯吡啶N-氧化物的水溶液(MW:129.5;129.5g;1mol)中加入3-氨基丙酸(MW:89;106.8g;1.2mol)和碳酸钠(MW:106;159g;1.5mol),加热至90~95℃反应16小时,TLC表明反应结束,用乙酸乙酯萃取水层一次,用浓盐酸调水层PH值为5~6,减压浓缩至干,后用正己烷带水,用适量的无水酒精洗涤剩余物,过滤,留滤液,HPLC分析结果。
[0035] 步骤(2).上步滤液慢慢冷却至0℃,慢慢滴加氯化亚砜(MW:119; 178.5g,1.5mol.),室温搅拌过夜,TLC表明反应结束,浓缩至干,又用900ml无水乙醇溶解,用加入碳酸钠(159g,1.5mol.),搅拌过夜,过滤,300ml无水乙醇洗涤滤饼,留滤液,HPLC分析结果。
[0036] 步骤(3).往上步滤液中加入5%的钯炭(10克)和5ml三乙胺,60℃,4.5MPa下加氢反应6小时,反应结束,过滤,减压浓缩滤液至干,得到粗品,再高真空蒸馏,收集所需馏分,室温静置2小时,得到105g类白色固体,总分离收率为54.1%,GC分析,纯度为98.1%。
[0037] 实施例2
[0038] 步骤(1).往质量分数25%的2-氯吡啶N-氧化物的水溶液(MW:129.5;129.5g;1mol)中加入3-氨基丙酸(MW:89;106.8g;1.2mol)和 氢氧化钠(MW:40;44g;1.1mol),开动搅拌,加热至80~90℃反应16小时,TLC表明反应结束,用乙酸乙酯萃取水层一次,用浓盐酸调水层PH值为7,减压浓缩至干,后用甲苯带水,用适量的无水酒精洗涤剩余物,过滤,留滤液,HPLC分析结果。
[0039] 步骤(2).上步滤液慢慢冷却至0℃,加入对甲苯磺酸(含一个结晶水)( MW:190; 228g, 1.2mol.)和200ml环己烷,加热回流过夜,利用分水器分水,TLC表明反应结束,蒸出绝大部分溶剂,得到剩余物,往剩余物中加入1900ml乙醇和265g碳酸钠(2.5mol.),室温搅拌5小时,过滤,300ml无水乙醇洗涤滤饼,留滤液,HPLC分析结果。
[0040] 步骤(3).往上步滤液中加入瑞尼镍(15克)和5ml三乙胺,60~70℃,4MPa下加氢反应12小时,反应结束,过滤,减压浓缩滤液至干,得到粗品,再高真空蒸馏,收集所需馏分,室温静置2小时,得到85g类白色固体,三步反应总分离收率为43.8%。GC分析,产品纯度为98.5%。
[0041] 实施例3
[0042] 步骤(1).往3L三口反应瓶中加入2-氯吡啶N-氧化物(MW:129.5;129.5g;1mol)、1L的N-甲基吡咯烷酮、3-氨基丙酸(MW:89;133.5g;1.5mol)和 氢氧化钾(MW:40;
80g;2mol),开动搅拌,加热至90~100℃反应24小时,TLC表明反应结束,减压蒸除溶剂,得到剩余物,用适量的无水酒精洗涤剩余物,过滤,留滤液,HPLC分析结果。
[0043] 步骤(2).上步滤液慢慢冷却至0℃,加入200ml氯化氢的乙醇溶液(质量分数为20~25%),缓慢升温至回流,回流反应6小时,TLC表明反应结束,蒸出绝大部分溶剂,得到剩余物,往剩余物中加入1900ml乙醇和氢氧化钠(1.5mol.),室温搅拌1小时,过滤,300ml无水乙醇洗涤滤饼,留滤液,HPLC分析结果。
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