[0031] 为了便于对本发明的进一步理解,下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则,本发明的实施方式不限于以下内容。
[0032] 实施例1
[0033]
[0034] 称取化合物1(285mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中,室温下加入多聚甲醛(300mg,10mmol)和催化量的三氟化硼乙醚,加热至50℃,搅拌反应,TLC检测反应原料(化合物1)完全消失(约反应5h),停止加热降至室温,将反应液倒入冰水中(约100mL),搅拌5-10min,抽滤得滤饼,滤饼加入20mL乙腈,加热50℃至固体完全溶解,自然降至室温结晶,抽滤,滤饼用乙腈洗2次,真空干燥得白色固体292mg(收率约为98.9%),即为化合物2(ESI-MS(m/z):
296.11[M+H]+,318.09[M+Na]+,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(s,1H,H-2),7.50(s,1H,H-
5),7.18(s,1H,H-8),4.28-4.20(m,8H,CH2×4),3.43(s,3H,CH3O),3.40(s,3H,CH3O))。
[0035] 实施例2
[0036] 称取化合物1(285mg,1.0mmol)溶于THF(10mL)中,室温下加入多聚甲醛(600mg,20mmol)和催化量的三氟化硼乙醚,加热至60℃,搅拌反应,TLC检测反应原料(化合物1)完全消失(约反应3h),停止加热降至室温,将反应液倒入冰水中(约100mL),搅拌5-10min,抽滤得滤饼,滤饼加入20mL乙腈,加热50℃至固体完全溶解,自然降至室温结晶,抽滤,滤饼用乙腈洗2次,真空干燥得白色固体293mg(收率约为99.2%),即为化合物2(结构确证数据与实施例1一致)。
[0037] 实施例3
[0038] 称取化合物1(285mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中,室温下加入多聚甲醛(300mg,10mmol),加热至50℃,搅拌反应(约反应5h),TLC检测显示反应液中化合物1仍为主点,即在不加三氟化硼乙醚的情况下,几乎反应。
[0039] 实施例4
[0040] 称取化合物1(285mg,1.0mmol)溶于原甲酸三乙酯(10mL)中,室温下加入催化量的对甲苯磺酸,加热至回流温度反应4h后,停止加热降至室温,将反应液倒入冰水中(约100mL),搅拌5-10min,抽滤得滤饼,滤饼加入20mL乙腈,加热50℃至固体完全溶解,自然降至室温结晶,抽滤,滤饼用乙腈洗1-2次,真空干燥得白色固体186mg(收率约为63.0%),即为化合物2(结构确证数据与实施例1一致)。
[0041] 实施例5
[0042]
[0043] 称取化合物2(295mg,1.0mmol)置于氨水(10mL)中,室温下加入催化量的四丁基溴化铵,超声反应5min,超声频率为50kHz,TLC检测反应原料(化合物2)完全消失,用二氯甲烷稀释(30mL),依次用水、饱和NaCl洗涤,有机相浓缩后,加入15mL乙腈,加热50℃至固体完全溶解,自然降至室温结晶,抽滤,滤饼用乙腈洗2次,真空干燥得白色固体292mg(收率约为99.2%),即为化合物3(熔点:182℃,ESI-MS及1H NMR与文献European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 43,Issue 7,July 2008,Pages 1478–1488报道一致)。
[0044] 实施例6
[0045] 称取化合物2(295mg,1.0mmol)置于氨水(10mL)中,室温下加入催化量的四丁基溴化铵,超声反应30min,超声频率为30kHz,TLC检测反应原料(化合物2)完全消失,用二氯甲烷稀释(30mL),依次用水、饱和NaCl洗涤,有机相浓缩后,加入15mL乙腈,加热50℃至固体完全溶解,自然降至室温结晶,抽滤,滤饼用乙腈洗2次,真空干燥得白色固体291mg(收率约为98.9%),即为化合物3(结构确证数据与实施例5一致)。
[0046] 实施例7
[0047]
[0048] 称取化合物3(294mg,1.0mmol)溶于DMF(1mL)中,室温下加入氯化亚砜(2mL),加热至80℃,反应4-5小时,TLC检测反应原料(化合物3)完全消失,停止加热,蒸除氯化亚砜,加入少量石油醚(1mL)出现大量固体,蒸除石油醚,用二氯甲烷稀释(40mL),依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩、干燥得微黄色固体(295mg,收率约为94.3%)即为化合物4(HPLC检测纯度为99.1%,1H NMR(DMSO-d6):δ8.88(s,1H),7.50(s,1H),7.46(s,1H),4.38-4.35(m,4H),3.78-3.75(m,4H),3.37-3.34(m,6H))。
[0049] 实施例8
[0050] 称取化合物3(589mg,2.0mmol)溶于DMF(2mL)中,室温下加入氯化亚砜(4mL),加热至60℃,反应4-5小时,TLC检测反应原料(化合物3)完全消失,停止加热,蒸除氯化亚砜,加入少量石油醚(1mL)出现大量固体,蒸除石油醚,用二氯甲烷稀释(60mL),依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩、干燥得微黄色固体(598mg,收率约为95.6%)即为化合物4(HPLC检测纯度为99.5%,结构确证数据与实施例7一致)。
[0051] 实施例9
[0052]
[0053] 称取化合物4(313mg,1.0mmol)加入异丙醇(5mL)中,室温下加入间氨基苯乙炔(200mg),加热至回流温度(升温过程中溶液逐渐澄清,稍后有大量白色固体出现),反应3-4小时,TLC检测反应原料(化合物4)完全消失,停止加热,降至室温,抽滤,滤饼用热的异丙醇洗涤2次,真空干燥得白色固体(395mg),经正丁醇重结晶得埃罗替尼纯品(380mg,收率约为96.6%,1H NMR与现有技术一致,HPLC检测纯度为99.5%)。
[0054] 实施例10
[0055] 称取化合物4(626mg,2.0mmol)加入异丙醇(10mL)中,室温下加入间氨基苯乙炔(400mg),加热至70℃(升温过程中溶液逐渐澄清,稍后有大量白色固体出现),反应3-4小时,TLC检测反应原料(化合物4)完全消失,停止加热,降至室温,抽滤,滤饼用热的异丙醇洗涤2次,真空干燥得白色固体(792mg),经正丁醇重结晶得埃罗替尼纯品(750mg,收率约为95.3%,HPLC检测纯度为99.7%)。