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一种治疗慢性肾衰竭功能的药物及其制备方法 0 0

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申请进展

基本信息

申请人信息

代理人信息

摘要

法律状态

权利要求

说明书

专利申请流程有哪些步骤？

申请

申请号：指国家知识产权局受理一件专利申请时给予该专利申请的一个标示号码。唯一性原则。

申请日：提出专利申请之日。

2012-01-12

申请公布

申请公布指发明专利申请经初步审查合格后，自申请日（或优先权日）起18个月期满时的公布或根据申请人的请求提前进行的公布。

申请公布号：专利申请过程中，在尚未取得专利授权之前，国家专利局《专利公报》公开专利时的编号。

申请公布日：申请公开的日期，即在专利公报上予以公开的日期。

2012-09-05

授权

授权指对发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由，授予发明专利权；或对实用新型或外观设计专利申请经初步审查没有发现驳回理由，授予实用新型专利权或外观设计专利权。

2013-10-23

预估到期

发明专利权的期限为二十年，实用新型专利权期限为十年，外观设计专利权期限为十五年，均自申请日起计算。专利届满后法律终止保护。

2032-01-12

基本信息

有效性	有效专利	专利类型	发明专利
申请号	CN201210009288.X	申请日	2012-01-12
公开/公告号	CN102526324B	公开/公告日	2013-10-23
授权日	2013-10-23	预估到期日	2032-01-12
申请年	2012年	公开/公告年	2013年
缴费截止日
分类号	A61K36/804 、A61P13/12 、A61K35/64	主分类号	A61K36/804
是否联合申请	联合申请	文献类型号	B
独权数量	1	从权数量	7
权利要求数量	8	非专利引证数量	0
引用专利数量	4	被引证专利数量	0
非专利引证
引用专利	CN102302563A、CN102078476A、CN1554396A、US7498048B2	被引证专利
专利权维持	9	专利申请国编码	CN
专利事件	转让	事务标签	公开、实质审查、授权、权利转移

申请人信息

申请人	张福成、吴燕、林敏	第一申请人	张福成
专利权人	张福成,吴燕,林敏	当前专利权人	中国人民解放军空军特色医学中心
发明人	张福成、吴燕、林敏	第一发明人	张福成
地址	北京市海淀区阜成路30号空军总医院药学部制剂研究室4102	邮编	100142
申请人数量	3	发明人数量	3
申请人所在省	北京市	申请人所在市	北京市海淀区

代理人信息

代理机构

专利代理机构是经省专利管理局审核，国家知识产权局批准设立，可以接受委托人的委托，在委托权限范围内以委托人的名义办理专利申请或其他专利事务的服务机构。

北京远大卓悦知识产权代理事务所

代理人

专利代理师是代理他人进行专利申请和办理其他专利事务，取得一定资格的人。

史霞

摘要

本发明公开了一种治疗慢性肾功能衰竭的药物及其制备方法。所述治疗慢性肾功能衰竭的药物含原料药生地，山萸肉，茯苓，生黄芪，白术按比例配置加工制备成颗粒。本发明提供的治疗慢性肾功能衰竭的药物具有益气滋肾健脾、化瘀解毒祛浊的功效，可用于治疗慢性肾功能衰竭早中期或慢性肾病辨证属脾肾两虚、血瘀阻滞、毒浊内聚等疾病。

摘要附图

法律状态

序号	法律状态公告日	法律状态	法律状态信息
1	2021-07-06	专利权的转移	登记生效日: 2021.06.24 专利权人由张福成变更为中国人民解放军空军特色医学中心地址由100142 北京市海淀区阜成路30号空军总医院药学部制剂研究室4102变更为100142 北京市海淀区阜成路30号院专利权人由吴燕　林敏　变更为空
2	2013-10-23	授权
3	2012-09-05	实质审查的生效	IPC(主分类): A61K 36/804 专利申请号: 201210009288.X 申请日: 2012.01.12
4	2012-07-04	公开

权利要求

权利要求书是申请文件最核心的部分，是申请人向国家申请保护他的发明创造及划定保护范围的文件。

1.一种治疗慢性肾功能衰竭的药物，其特征在于，所述药物由下述重量份的原料药制成：黄芪200-600、生地200-300、白术60-100、茯苓60-100、山萸肉60-100、当归60-100、川芎120-200、丹参200-300、金银花120-200、大黄60-100、地龙80-150。

2.如权利要求1所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物，其特征在于，所述药物由下述重量份的原料药制成：
生地230-270、山萸肉70-90、茯苓70-90、黄芪350-450、当归70-90、丹参220-280、川芎140-180、地龙100-120、金银花140-180、白术70-90、大黄70-90。

3.如权利要求2所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物，其特征在于，所述药物由下述重量份的原料药制成：
生地246、山萸肉81、茯苓81、黄芪407、当归81、丹参246、川芎162、地龙122、金银花
162、白术81、大黄81。

4.如权利要求1至3中任一所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物，其特征在于，所述药物由原料药加工制备成药剂学可接受的口服制剂。

5.如权利要求4所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物，其特征在于，所述药物由原料药加工制备成清膏后再制成颗粒剂。

6.如权利要求5所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物，其特征在于，所述药物包括药剂学可接受量的药用辅料，用量为所述清膏重量的0.2-0.95倍。

7.如权利要求1至3中任一所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将所述原料药用4-8倍原料药重量的蒸馏水浸泡1.5-2.5小时，煎煮三次，每次1-2h，分离得到煎液，合并煎液；
步骤二、将煎液滤过，减压浓缩至相对密度为1.05-1.30的清膏，相对密度的测定温度为50℃；
步骤三、以清膏重量的0.2-0.95倍的药用辅料作为底料，喷雾干燥，制得颗粒剂。

8.如权利要求7所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物的制备方法，其特征在于，所述步骤三中的喷雾干燥的进风温度为60-90℃，物料温度为50-75℃，干燥时间为0.5-1.5小时。

说明书

技术领域

[0001] 本发明涉及一种通过益肾健脾、养血化瘀、解毒降浊来治疗慢性肾功能衰竭的药物，本发明还涉及该药物的制备方法。

背景技术

[0002] 慢性肾功能衰竭(简称慢性肾衰)又称慢性肾功能不全，是指各种原因造成的慢性进行性肾实质损害，致使肾脏明显萎缩，不能维持其基本功能，临床出现以代谢产物潴留，水、电解质、酸碱平衡失调，全身各系统受累为主要表现的临床综合征。据有关统计表明，每百万人口中，每年有100-150人发生慢性肾衰。在治疗上，现代医学一直缺乏治疗慢性肾功能衰竭的有效药物。目前在非替代治疗中，认为采用低蛋白饮食和ACEI制剂对肾脏有保护作用，能延缓慢性肾衰的发展进程，并且得到了询证医学的证据支持，但其临床实际效果却十分有限，不尽如人意。对于慢性肾衰中晚期患者，不得不依靠血液透析或者肾移植等替代疗法进行治疗。

[0003] 透析是现代医学常用的一种治疗手段，透析治疗尿毒症可以延长患者的生命、透析可以将血中蓄积的过多毒素和过多的水分清出体外，并补充碱期以纠正酸中毒，调整电解质紊乱，替代肾脏的排泄功能。同时，透析治疗尿毒症，见效快，可以最短时间内让病人脱离生命危险范围。但是透析治疗只是一种肾脏功能替代疗法，通过透析机代替肾脏进行排毒，而肾脏损伤还在继续发展，治标不治本，长此以往，患者残存的肾功能也会逐渐丧失。长期透析还会形成透析依赖，让患者离不开透析，患者生活质量变差，生存时间短，且到后来原有肾脏功能损耗殆尽，患者无法根据自己的具体条件主动选择适合自己的透析方式。透析治疗尿毒症增加了治疗的难度和费用，透析后并发症还会增多且更加严重。 [0004] 慢性肾衰属中医学“虚劳”“关格”“癃闭”“水肿”“呕吐”“眩晕”等范畴，主要以肾的气化功能失司最为重要。肾的气化功能失调，则水液代谢和分清秘浊功能是指，导致湿浊内留，清浊相混，湿毒浊邪内聚，继而化热生风、动血，化寒成痰，或浊淤互结，损害五脏，波及六腑，变证风起，肾病日久，肾虚及脾，脾气亏虚，气血生化不足，则加重病情。在慢性肾衰不断进展的过程中，如何保护残存肾单位，阻止疾病进一步恶化显得尤为重要。传统中医运用整体观念和辨证论治之理论，对慢性肾衰，特别是早、中治疗具有独特的优势。其采用多种多种方法、多种药物、多种途径，以改善患者的临床症状，延缓肾功能恶化的进展，推迟晚期患者进行透析的时间。现代药理研究发现部分中药能够改善肾脏供血，纠正脂质代谢紊乱，改善机体免疫状态，进而提高肾小球滤过率，有效降低机体尿素氮、肌酐含量，保护残存肾单位，提高生活质量，延长患者寿命。

[0005] 如上所述透析治疗并不能逆转肾单位的损害，而且许多病人承受不了长期透析的高额费用，最终使病人的生存期缩短。因此研究通过用中医途径来治疗慢性肾衰是临床研究的一个重点。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供一种通过益肾健脾、养血化瘀、解毒降浊来治疗慢性肾功能衰竭的药物。

[0007] 为了实现上述目的本发明公开了一种治疗慢性肾功能衰竭的药物，所述药物主要由下述重量份的原料药制成：

[0008] 黄芪200-600、生地200-300、白术60-100、茯苓60-100、山萸肉60-100。 [0009] 优选的是，所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物还包括下述重量份的原料药： [0010] 当归60-100、川芎120-200、丹参200-300。

[0011] 优选的是，所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物还包括下述重量份的原料药： [0012] 金银花120-200、大黄60-100、地龙80-150。

[0013] 优选的是，所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物由下述重量份的原料药制成： [0014] 生地240-247、山萸肉79-82、茯苓79-82、黄芪400-410、当归79-82、丹参240-247、川芎160-165、地龙118-125、金银花160-165、白术79-82、大黄79-82。 [0015] 最优选的是，所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物由下述重量份的原料药制成： [0016] 生地246、山萸肉81、茯苓81、黄芪407、当归81、丹参246、川芎162、地龙122、金银花162、白术81、大黄81。

[0017] 优选的是，所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物由原料药加工制备成药剂学可接收的口服制剂，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服溶液剂等

[0018] 优选的是，所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物由原料药加工制备成清膏后再制成颗粒剂。

[0019] 优选的是，所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物包括医学上可接受的量的药用辅料，用量为所述清膏重量的0.2-0.95倍。

[0020] 优选的是，所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物的制备方法中，包括以下步骤： [0021] 步骤一、将所述原料药用4-8倍原料药重量的蒸馏水浸泡1.5-2.5小时，煎煮三次，每次1-2h，分离得到煎液，合并煎液；

[0022] 步骤二、将煎液滤过，减压浓缩至相对密度为1.05-1.30的清膏，相对密度的测定温度为50℃；

[0023] 步骤三、以清膏重量的0.2-0.95倍的药用辅料作为底料，喷雾干燥，制得颗粒剂。

[0024] 优选的是，所述的治疗慢性肾功能衰竭的药物的制备方法中，所述步骤三中的喷雾干燥的进风温度为60-90℃，物料温度为50-75℃，干燥时间为0.5-1.5小时。 [0025] 本发明提供的制备药物方法，由于采用喷雾干燥，大大减少了药用辅料的用量；在有效成分的量相同的情况下，病人服用量减少，却起到同等的疗效，这能够增加患者服药顺应性。

[0026] 慢性肾功能衰竭属祖国医学“虚劳”“关格”“癃闭”等范畴，主要以肾的气化功能失司最为重要，肾的气功能失调，则水液代谢和分清泌浊功能失职，导致湿浊内留，清浊相混，湿毒浊邪内聚，继而化热生风、动血，化寒成痰，或浊淤互结，损害五脏，波及六腑，变证峰起，肾病日久，肾虚及脾，脾气亏虚，气血生化不足，则加重病情。由于本病是本虚标实，因此，我们治疗慢性肾功能衰竭的立法原则从二个方面入手：①益肾健牌养血以治本，②化淤解毒降浊以治标。从而治本为主，标本兼治。

[0027] 由于肾气不足是起病之本，治疗则以固护肾气为根本。本方以山萸肉、生地滋养肾精，振奋肾之功能，从而起到保护残存肾单位，维护肾脏的代谢功能。肾衰及脾，脾虚失运，故慢性肾功能衰竭病多有贫血，或血浆白蛋白较低等精微物质缺乏，

[0028] 方中用黄芪、当归、茯苓，以健脾益气，养血生血，可改善全身虚损状态，而脾肾衰败导致津液不得上承，湿浊不得下泄清阳不升，浊阴不降，清浊相混，升降失常，甚则化热、动风动血，痰浊上蒙清窍、浊阴内停，故方中用大黄、双花、地龙解毒降浊，清除体内的毒素。久病入络，肾脉瘀阻，故用川芎、丹参活血化淤，减轻肾小球的纤维化。诸药合用既能增强脾肾之气的恢复，也能化淤降浊解毒，促进体内毒素的排泻，补泻结合，具有促进代谢废物分解，转化以及恢复肾功能的作用。本发明提供的制备药物方法，由于采用喷雾干燥，大大减少了药用辅料的用量；在有效成分的量相同的情况下，病人服用量减少，却起到同等的疗效，这能够增加患者服药顺应性。

实施方案

[0029] 下面对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

[0030] 第一实施方式

[0031] 颗粒剂1-1

[0032] 原料药：生地240g、山萸肉80g、茯苓80g、黄芪400g、白术80g

[0033] 制备方法：将原料药8倍原料药重量的蒸馏水浸泡2h后煎煮1.5h，分离得到煎液；第二次加入5倍原料药重量的水煎煮1h，合并得到的煎液；第三次加入5倍原料药重量的水煎煮1h，合并得到的煎液，将煎液滤过，减压浓缩至相对密度为1.10的清膏，相对密度的测定温度为50℃，以清膏重量的0.75倍的药用辅料作为底料，喷雾干燥，制得颗粒剂。所述的喷雾干燥，其进风温度为75℃，物料温度为70℃，干燥1小时。

[0034] 第二实施方式

[0035] 颗粒剂1-2

[0036] 原料药：生地240g、山萸肉80g、茯苓80g、黄芪400g、白术80g、当归80g、川芎160g、丹参240g

[0037] 制备方法：同第一实施方式。

[0038] 第三实施方式

[0039] 颗粒剂1-3

[0040] 原料药：生地240g、山萸肉80g、茯苓80g、黄芪400g、当归80g、丹参240g、川芎160g、地龙120g、金银花160g、白术80g、大黄80g

[0041] 制备方法：同第一实施方式。

[0042] 第四实施方式

[0043] 片剂2-1

[0044] 黄芪200g、生地200g、白术60g、茯苓60g、山萸肉60g

[0045] 制备方法：将原料药用7倍原料药重量的蒸馏水浸泡2.5h后煎煮1.2h，分离得到煎液；第二次加入5倍原料药重量的水煎煮1.5h，合并得到的煎液；第三次加入4倍原料药重量的水煎煮1.5h，合并得到的煎液，将煎液滤过，减压浓缩至相对密度为1.05的清膏，相对密度的测定温度为50℃，以清膏重量的0.8倍的药用辅料作为底料，喷雾干燥，制得颗粒，添加适量的润滑剂，压片。所述的喷雾干燥，其进风温度为70℃，物料温度为65℃，干燥1.5小时。

[0046] 第五实施方式

[0047] 颗粒剂2-2

[0048] 黄芪200g、生地200g、白术60g、茯苓60g、山萸肉60g、当归60g、川芎120g、丹参200g

[0049] 制备方法：同第四实施方式制备颗粒前的步骤。

[0050] 第六实施方式

[0051] 颗粒剂2-3

[0052] 原料药：黄芪200g、生地200g、白术60g、茯苓60g、山萸肉60g、当归60g、川芎120g、丹参200g、金银花120g、大黄60-100、地龙80g

[0053] 制备方法：同第四实施方式制备颗粒前的步骤。

[0054] 第七实施方式

[0055] 颗粒剂3-1

[0056] 原料药：生地246g、山萸肉81g、茯苓81g、黄芪407g、白术81g

[0057] 制备方法：将原料药用7倍原料药重量的蒸馏水浸泡2.5h后煎煮1.5h，分离得到煎液；第二次加入6倍原料药重量的水煎煮1.5h，合并得到的煎液；第三次加入6倍原料药重量的水煎煮1.2h，合并得到的煎液，将煎液滤过，减压浓缩至相对密度为1.30的清膏，相对密度的测定温度为50℃，以清膏重量的0.5倍的药用辅料作为底料，喷雾干燥，制得颗粒剂。所述的喷雾干燥，其进风温度为90℃，物料温度为70℃，干燥0.5小时。 [0058] 第八实施方式

[0059] 颗粒剂3-2

[0060] 原料药：生地246g、山萸肉81g、茯苓81g、黄芪407g、白术81g、当归81g、丹参246g、川芎162g

[0061] 制备方法：同第七实施方式。

[0062] 第九实施方式

[0063] 颗粒剂3-3

[0064] 原料药：生地246g、山萸肉81g、茯苓81g、黄芪407g、当归81g、丹参246g、川芎162g、地龙122g、金银花162g、白术81g、大黄81g

[0065] 制备方法：同第七实施方式。

[0066] 第十实施方式

[0067] 颗粒剂4-1

[0068] 原料药：黄芪600g、生地300g、白术100g、茯苓100g、山萸肉100g [0069] 制备方法：将原料药用8倍原料药重量的蒸馏水浸泡1.6h后煎煮2h，分离得到煎液；第二次加入6倍原料药重量的水煎煮2h，合并得到的煎液；第三次加入6倍原料药重量的水煎煮1.5h，合并得到的煎液，将煎液滤过，减压浓缩至相对密度为1.20的清膏，相对密度的测定温度为50℃，以清膏重量的0.4倍的药用辅料作为底料，喷雾干燥，制得颗粒剂。所述的喷雾干燥，其进风温度为80℃，物料温度为65℃，干燥1.2小时。

[0070] 第十一实施方式

[0071] 颗粒剂4-2

[0072] 原料药：黄芪600g、生地300g、白术100g、茯苓100g、山萸肉100g、当归100g、川芎200g、丹参300g

[0073] 制备方法：同第十实施方式。

[0074] 第十二实施方式

[0075] 颗粒剂4-3

[0076] 原料药：黄芪600g、生地300g、白术100g、茯苓100g、山萸肉100g、当归100g、川芎200g、丹参300g、金银花200g、大黄100g、地龙150g

[0077] 制备方法：同第十实施方式。

[0078] 第十三实施方式

[0079] 颗粒剂1-1，1-2，1-3；片剂2-1，2-2，2-3；3-1，3-2，3-3和4-1，4-2，4-3。使用前用蒸馏水配制成16.8g/kg水溶液。取瑞士昆明远交系小鼠，体重18-22g，共80只，雌雄各半，由军事医学科学院动物中心提供。动物房温度25±3℃，12小时明，12小时暗。动物分笼饲养，每笼10只，自由饮食与饮水。动物适应三天后分别灌胃给予健肾颗粒水溶液0.8ml。给药后每天观察动物的中毒表现，连续观察7天，未观察到动物死亡或者有异常表现。结果表明：

[0080] 1.小鼠口服颗粒剂16.8g/kg，无异常表现。

[0081] 2.小鼠口服健肾颗粒剂的最大耐受量(MTD)为16.8g/kg，相当于成人每日每次量(0.13g/kg)的130倍。

[0082] 第十四实施方式

[0083] 颗粒剂1-3，2-3，3-3，4-3。

[0084] 用法用量：每人每次1-2袋，每日2次，三个月一疗程。治疗期间均采用低蛋白饮食，并采用常规对症治疗。

[0085] 效果验证：肾功能衰竭患者61例，其中慢性肾小球炎56例，糖尿病肾病4例，多囊肾1例；血中肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)含量：SCr：439.22±266.21μmoL(x±SD)，BUN：18.65+9.62mmol/L；按性别分：男31例，女30例；平均年龄：男46岁，女89岁。61人分成四组，分别按规定用法用量服用本实施方式提供的颗粒剂药物一疗程(3个月)后，测试个患者的血中肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)含量。

[0086] 疗效评定及结果

[0087] 疗效评定

[0088] 显效；Cr＜177μmoL/L，临床证状和体征明显改善。

[0089] 好转；Cr下降20％，临床证状和体征改善。

[0090] 有效；Cr下降未超过20％，临床证状和体征改善。

[0091] 无效：Cr不下降，临床证状和体征无改善。

[0092] 治疗结果显效13例，显效率21.31％；好转27例，好转率44.26％：有效12例，效率19.67％；无效9例。总有效率85.240％。

[0093] 不同编号颗粒剂对不同组的慢性肾功能衰竭患者治疗前后血中肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)含量的变化：见下表：

[0094] 服用不同颗粒剂后每组慢性肾功能衰竭患者治疗前后血中肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)含量比较(X±SD)

[0095]

[0096] 依照本发明的药物对慢性肾功能衰竭特别是早、中期治疗具有独特的优势。这两个阶段的患者肾功能受损单位未超过正常的50％或者肾功能略低于50％，患者没有明显临床症状或表现为乏力，食欲减退以及轻微贫血等症状，西医临床没有特效药，而且一般只能对症治疗。本发明提供的健肾颗粒可在肾功能不全代偿期或者肾功能不全失代偿期对患者的脏腑机能进行调节，增强脏腑机能，同时激活人体免疫系统，加速新陈代谢与修护。对多种疾病引起的脾肾虚弱症均有增强机体免疫力，改善临床症状，促进机体康复，补而不腻，平补平泻，缓缓图治且无毒副作用。

[0097] 临床试验发现，依照本发明的药物可在患者进行透析治疗前控制病情，保护健存肾单位，阻止疾病进一步恶化，提高患者生活质量。对于晚期患者，改善其临床症状，推迟晚期患者进行透析的时间。并且晚期患者进行透析治疗后，服用本发明提供的健肾颗粒也可促进机体各项功能恢复，加速康复，巩固疗效，增加透析治疗间隔时间。西医治疗手段通过与本发明提供的健肾颗粒结合治疗，相得益彰，可以大大提高患者远期生存率。 [0098] 临床主要用于肾气虚引起的肾功能不全，慢性肾炎、尿频尿急，免疫力低下，及术后体虚等。还可用于治疗脾虚引起的慢性胃炎，消化不良，恶心，呕吐，腹胀，腹泻，食欲减退等。用于慢性肝炎的治疗，协同抗病毒药物，保肝护肝增强机体免疫力，降低毒副作用。用于体虚所致的腰膝酸软，面色萎黄，倦怠乏力。用于治疗各种原因引起的白细胞减少。用于