FluevirosinesA在制备抗抑郁药物中的应用   0    0

[0001] 本发明涉及化合物Fluevirosines A的新用途，尤其涉及Fluevirosines A在制备抗抑郁药物中的应用。

[0002] 抑郁症是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。

[0003] 抑郁症至少有10%的患者可出现躁狂发作，此时应诊断为双相障碍。另外我们常说的抑郁症，其实是指临床上的重症抑郁症（major depression），人群中有16%的人在一生的某个时期会受其影响。患抑郁症除了付出严重的感情和社会代价之外，经济代价也是巨大的。据世界卫生组织统计,抑郁症已成为世界第4大疾患,预计到2020年,可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。

[0004] 本发明涉及的化合物Fluevirosines A是一个2013年发表（Hua Zhang，et al.,Fluevirosines A-C:A Biogenesis Inspired Example in the Discovery of New Bioactive Scaffolds from Flueggea virosa.Organic Letters，2013，15（1）：120–123.）的新化合物，该化合物拥有全新的骨架类型，目前的用途仅仅对白血病和肺癌细胞有一定的细胞毒性（Hua Zhang，et al.,Fluevirosines A-C:A Biogenesis Inspired Example in the Discovery of New Bioactive Scaffolds from Flueggea virosa.Organic Letters，2013，15（1）：120–123.），本发明涉及的Fluevirosines A在制备抗抑郁药物中的用途属于首次公开。

[0005] 本发明的目的在于根据现有Fluevirosines A研究中未发现其具有抗抑郁活性的报道的现状，提供了Fluevirosines A在制备抗抑郁药物中的应用。本发明具有良好地缓解焦虑压力的功能。发明人通过研究显示该药物在抗抑郁上有广泛的应用前景。

[0006] 所述化合物Fluevirosines A结构如式（Ⅰ）所示：

[0007]

[0008] 本发明涉及的Fluevirosines A在制备抗抑郁药物中的用途属于首次公开，抗抑郁活性强，具备突出的实质性特点，同时用于抗抑郁药物显然具有显著的进步。

[0009] 本发明所涉及化合物Fluevirosines A的制备方法参见文献（Hua Zhang，et al.,Fluevirosines A-C:A Biogenesis Inspired Example in the Discovery of New Bioactive Scaffolds from Flueggea virosa.Organic Letters，2013，15（1）：120–123.）[0010] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。

[0011] 实施例1：本发明所涉及化合物Fluevirosines A片剂的制备：

[0012] 取5克化合物Fluevirosines A，加入糊精195克，混匀，常规压片制成1000片。

[0013] 实施例2：本发明所涉及化合物Fluevirosines A胶囊剂的制备：

[0014] 取5克化合物Fluevirosines A，加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成1000粒。

[0015] 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。

[0016] 本发明可用作抗抑郁药物的实验情况。

[0017] 1、小鼠悬尾实验

[0018] 1.1 动物

[0019] 健康昆明小鼠40只，雄性，清洁级，体重18～22克。南京医科大学实验动物中心。分笼饲养，每笼4只。室温18～29℃，相对湿度40%～70%，通风良好，环境安静，饮冷开水。

[0020] 1.2 药物与试剂

[0021] 阳性药物为盐酸氟西汀（百优解），是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，其能有效 地抑制神经元从突触间隙中摄取5-羟色胺，增加间隙中可供实际利用的这种神经递质，从而改善情感状态，治疗抑制性精神障碍。西班牙Lilly S.A.公司，临床用量为20mg/d。

[0022] 1.3 动物分组与处理

[0023] 将40只昆明小鼠随机分为5组，每组8只动物。具体分组如下：（1）空白对照组；（2）Fluevirosines A高剂量组（5mg/Kg）；（3）Fluevirosines A中剂量组（1mg/Kg）；（4）Fluevirosines A低剂量组（0.2mg/Kg）；（5）盐酸氟西汀组。此实验结果判断易带主观性，为减少误差本实验采用盲法。具体组别及灌胃给药由专人负责，实验指标测试者事先不知情。
将小鼠倒吊于距地面60cm的横杆上（European Journal of Pharmacology2001,415:197）。
小鼠的固定位点为距尾稍1cm处。观察6min，记录小鼠停止挣扎，躯体呈放松状态的不动时间。实验结果用平均值±标准误差表示，以t检验统计处理。

[0024] 表1 Fluevirosines A对小鼠悬尾实验的影响(n=8)

[0025]

[0026] 与空白组比较，**P<0.01 *P<0.05

[0027] 小鼠悬尾实验为经典的筛选抗抑郁药实验模型。小鼠悬尾一段时间后，呈现绝望状态，停止挣扎，此时记录的时间为“不动时间”。有效的抗抑郁药会使小鼠悬尾的不动时间缩短。本实验表明Fluevirosines A具有抗抑郁作用。由表1可见，与空白对照组比较，小鼠悬尾不动后，盐酸氟西汀组6min内累计不动的时间缩短，差异具有统计学意义；Fluevirosines A累加不动状态的时间缩短，差异具有统计学意义。

[0028] 2、强迫大鼠游泳实验

[0029] 2.1 动物

[0030] 健康昆明小鼠40只，雄性，清洁级，体重18～22克。南京医科大学实验动物中心。分笼饲养，每笼4只。室温18～29℃，相对湿度40%～70%，通风良好，环境安静，饮冷开水。

[0031] 2.2 药物与试剂

[0032] 阳性药物为盐酸氟西汀（百优解），是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，其能有效 地抑制神经元从突触间隙中摄取5-羟色胺，增加增加间隙中可供实际利用的这种神经递质，从而改善情感状态，治疗抑制性精神障碍。西班牙Lilly S.A.公司，规格：20mg/片，临床用量为20mg/d。

[0033] 2.3 动物分组与处理

[0034] 将40只昆明小鼠随机分为5组，每组8只动物。具体分组如下：（1）空白对照组；（2）Fluevirosines A高剂量组（5mg/Kg）；（3）Fluevirosines A中剂量组（1mg/Kg）；（4）Fluevirosines A低剂量组（0.2mg/Kg）；（5）盐酸氟西汀组。此实验结果判断易带主观性，为减少误差本实验采用盲法。具体组别及灌胃给药由专人负责，实验指标测试者事先不知情。

[0035] 游泳装置由透明有机玻璃制成（European Journal of Pharmacology2003，461:99）。高40cm，内径18cm，水深20cm，水温为25℃。正式实验前，将大鼠在水中训练
15min。24小时后，将大鼠置于水中，记录5min中大鼠不动时间。标准为大鼠微卷躯体，呈