发明内容
[0014] 为了克服现有技术中的缺陷，本发明的目的在于按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的伏拉塞替(I)的制备方法，该制备方法的工艺简洁、条件温和且副反应少，适合工业化放大的要求。同时，还提供了两个可用于伏拉塞替制备的中间体及其制备方法。
[0015] 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种伏拉塞替(Volasertib，N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-8-异丙基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，I)的制备方法，
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[0017] 所述制备方法包括如下步骤：中间体2-氨基-7-乙基-7，8-二氢-5-甲基-8-异丙基-(7R)-6(5H)-蝶啶酮(II)和中间体N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-卤素-3-甲氧基苯甲酰胺(III)发生亲核取代反应制得伏拉塞替(I)。
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[0019] 此外，本发明还包括如下附属技术方案：
[0020] 所述亲核取代反应的催化剂为碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钯或碘化银，优选碘化亚铜。
[0021] 所述亲核取代反应的助催化剂为8-羟基喹啉、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选8-羟基喹啉或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯。
[0022] 所述亲核取代反应的溶剂为二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，优选二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
[0023] 所述亲核取代反应的温度为100-160℃，优选110-150℃。
[0024] 同时，本发明还提供了一种伏拉塞替中间体，其化学名为2-氨基-7-乙基-7，8-二氢-5-甲基-8-异丙基-(7R)-6(5H)-蝶啶酮，化学式如(II)式所示：
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[0026] 所述伏拉塞替中间体(II)的制备方法包括如下步骤：2-氯-7-乙基-7，8-二氢-5-甲基-8-异丙基-(7R)-6(5H)-蝶啶酮(IV)通过胺化反应得到2-(N-烯丙基)氨基-7-乙基-7，8-二氢-5-甲基-8-异丙基-(7R)-6(5H)-蝶啶酮(V)，化合物(V)通过还原反应得到所述伏拉塞替中间体2-氨基-7-乙基-7，8-二氢-5-甲基-8-异丙基-(7R)-6(5H)-蝶啶酮(II)。
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[0028] 同时，本发明还提供了另一种伏拉塞替中间体，其化学名为N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-卤素-3-甲氧基苯甲酰胺，化学式如(III)式所示：
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[0030] 所述伏拉塞替中间体(III)的制备方法包括如下步骤：反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己胺三盐酸盐(VI)与3-甲氧基-4-卤素-苯甲酰氯(VII)发生酰胺化反应得到所述伏拉塞替中间体N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-卤素-3-甲氧基苯甲酰胺(III)。
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[0032] 所述N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-卤素-3-甲氧基苯甲酰胺(III)中的卤素为氟、氯、溴或碘，优选溴或碘。
[0033] 相比于现有技术，本发明所涉及的伏拉塞替及其中间体的制备方法，其优点是工艺简洁、条件温和和副反应减少，适合工业化放大的要求。
