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合成(S)-2-苄氧基丙醛的方法 0 0

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申请进展

基本信息

申请人信息

代理人信息

摘要

法律状态

权利要求

说明书

专利申请流程有哪些步骤？

申请

申请号：指国家知识产权局受理一件专利申请时给予该专利申请的一个标示号码。唯一性原则。

申请日：提出专利申请之日。

2017-12-29

申请公布

申请公布指发明专利申请经初步审查合格后，自申请日（或优先权日）起18个月期满时的公布或根据申请人的请求提前进行的公布。

申请公布号：专利申请过程中，在尚未取得专利授权之前，国家专利局《专利公报》公开专利时的编号。

申请公布日：申请公开的日期，即在专利公报上予以公开的日期。

2018-06-26

授权

授权指对发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由，授予发明专利权；或对实用新型或外观设计专利申请经初步审查没有发现驳回理由，授予实用新型专利权或外观设计专利权。

2021-06-11

预估到期

发明专利权的期限为二十年，实用新型专利权期限为十年，外观设计专利权期限为十五年，均自申请日起计算。专利届满后法律终止保护。

2037-12-29

基本信息

有效性	有效专利	专利类型	发明专利
申请号	CN201711474238.8	申请日	2017-12-29
公开/公告号	CN108101759B	公开/公告日	2021-06-11
授权日	2021-06-11	预估到期日	2037-12-29
申请年	2017年	公开/公告年	2021年
缴费截止日
分类号	C07C45/56 、C07C47/277	主分类号	C07C45/56
是否联合申请	独立申请	文献类型号	B
独权数量	1	从权数量	7
权利要求数量	8	非专利引证数量	1
引用专利数量	1	被引证专利数量	0
非专利引证	1、2013.03.28岳可芬等.邻硝基苯甲醛的合成《.化学试剂》.2001,第23卷(第2期),75-76.;
引用专利	WO2013042138A	被引证专利
专利权维持	4	专利申请国编码	CN
专利事件	转让	事务标签	公开、实质审查、授权、权利转移

申请人信息

申请人	宁波新凯生物科技有限公司	第一申请人	宁波新凯生物科技有限公司
专利权人	宁波新凯生物科技有限公司	当前专利权人	东营睿港投资服务有限责任公司
发明人	田伟、郑培灿、王春春	第一发明人	田伟
地址	浙江省宁波市高新区菁华路188号2幢1048室	邮编	315000
申请人数量	1	发明人数量	3
申请人所在省	浙江省	申请人所在市	浙江省宁波市

代理人信息

代理机构

专利代理机构是经省专利管理局审核，国家知识产权局批准设立，可以接受委托人的委托，在委托权限范围内以委托人的名义办理专利申请或其他专利事务的服务机构。

宁波甬致专利代理有限公司

代理人

专利代理师是代理他人进行专利申请和办理其他专利事务，取得一定资格的人。

沈春红

摘要

本发明公开一种合成(S)‑2‑苄氧基丙醛的方法，步骤包括：首先将(S)‑2‑苄氧基丙酸与乙二胺反应，得(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑；将(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑溶于无水乙醇，然后在氮气保护下加入金属钠搅拌反应；反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到饱和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应，反应完毕后萃取、干燥、过滤，除去溶剂后得产物(S)‑2‑苄氧基丙醛。本发明分两步制备出(S)‑2‑苄氧基丙醛；制备过程不采用价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，从而充分提高了操作安全性并降低了生产成本；制备工艺温和、易于操作，没有传统工艺反应需要的无水条件，容易实现工业化生产。

摘要附图
说明书附图：的具体步骤包括:
说明书附图：[0004]
说明书附图：[0007]
说明书附图：[0009]
说明书附图：[0013]

法律状态

序号	法律状态公告日	法律状态	法律状态信息
1	2022-11-18	专利权的转移	登记生效日: 2022.11.07 专利权人由宁波新凯生物科技有限公司变更为东营睿港投资服务有限责任公司地址由315000 浙江省宁波市高新区菁华路188号2幢1048室变更为257237 山东省东营市东营港经济开发区港城路99号
2	2021-06-11	授权
3	2018-06-26	实质审查的生效	IPC(主分类): C07C 45/56 专利申请号: 201711474238.8 申请日: 2017.12.29
4	2018-06-01	公开

权利要求

权利要求书是申请文件最核心的部分，是申请人向国家申请保护他的发明创造及划定保护范围的文件。

1.一种合成（S）‑2‑苄氧基丙醛的方法，其特征在于：具体的合成路径为：
；合成方法
的具体步骤包括：
（1）首先将（S）‑ 2‑苄氧基丙酸与乙二胺反应，得（S）‑2‑（1‑苄氧基乙基）‑4，5‑二氢‑
1H‑咪唑；
（2）将（S）‑2‑（1‑苄氧基乙基）‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑溶于无水乙醇，然后在氮气保护下加入金属钠搅拌反应；反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到饱和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应，反应完毕后萃取、干燥、过滤，除去溶剂后得产物（S）‑2‑苄氧基丙醛。

2.据权利要求1所述的合成（S）‑2‑苄氧基丙醛的方法，其特征在于：步骤（1）中（S）‑ 2‑苄氧基丙酸与乙二胺的摩尔比为1:0.8‑1.5。

3.根据权利要求2 所述的合成（S）‑2‑苄氧基丙醛的方法，其特征在于：步骤（1）中（S）‑
2‑苄氧基丙酸与乙二胺的摩尔比为1:1‑1.2。

4.根据权利要求1 所述的合成（S）‑2‑苄氧基丙醛的方法，其特征在于：步骤（2）中（S）‑
2‑（1‑苄氧基乙基）‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑与金属钠的摩尔比为1:1.5‑3；步骤（2）中萃取用的萃取剂可以采用二氯甲烷、苯、甲苯、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或者多种。

5.根据权利要求4 所述的合成（S）‑2‑苄氧基丙醛的方法，其特征在于：步骤（2）中（S）‑
2‑（1‑苄氧基乙基）‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑与金属钠的摩尔比为1:2‑2.5。

6.根据权利要求1 所述的合成（S）‑2‑苄氧基丙醛的方法，其特征在于：步骤（2）中搅拌反应的温度范围为‑5℃ 5℃，搅拌反应时间为20 40分钟。
~ ~

7.根据权利要求6 所述的合成（S）‑2‑苄氧基丙醛的方法，其特征在于：步骤（2）中搅拌反应的温度范围为‑1℃ 1℃，搅拌反应时间为25 35分钟。
~ ~

8.根据权利要求1所述的合成（S）‑2‑苄氧基丙醛的方法，其特征在于：步骤（2）中金属钠采用金属钠丝的添加形式进行反应。

说明书

技术领域

[0001] 本发明涉及泊沙康唑中间体合成技术领域，具体设计一种合成(S)‑2‑苄氧基丙醛的方法。

背景技术

[0002] 泊沙康唑(化学名：4‑[4‑[4‑[4‑[[(3R,5R)‑5‑(2,4‑二氟苯基)‑5‑(1,2,4‑三唑‑1‑基甲基) 氧杂戊环‑3‑基]甲氧基]苯基]哌嗪‑1‑基]苯基]‑2‑[(2S,3S)‑2‑羟基戊‑3‑基]‑1,2,4‑三唑‑3‑酮，英文名：Posaconazole)，结构式如下式所示：

[0003]

[0004] 由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。

[0005] (S)‑2‑苄氧基丙醛是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式所示：

[0006]

[0007] 美国专利US 2014/343285、PCT国际专利申请WO2013042138A2和文献(Rohr， Kerstin，Mahrwald，Rainer Organic Letters，2011，13，1878‑1880；Kinoshita，M.et al. Bulletin of the Chemical Society of Japan，1973，46，1279‑1287.)均公开了由S‑2‑苄氧基丙酸合成S‑2‑苄氧基丙醛的方法，如下式所示：

[0008]

[0009] 该方法要用到价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，导致S‑2‑苄氧基丙醛的生产危险性大，生产成本高。

发明内容

[0010] 本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵且不安全的有机铝化合物，制备成本低，后处理简单，操作简便的合成S‑2‑苄氧基丙醛的方法。

[0011] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种合成S‑2‑苄氧基丙醛的方法，具体的合成路径为：

[0012]

[0013] 本发明的上述合成S‑2‑苄氧基丙醛的方法，该合成方法的具体步骤包括：

[0014] (1)首先将(S)‑2‑苄氧基丙酸与乙二胺反应，得(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4， 5‑二氢‑1H‑咪唑；

[0015] (2)将(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑溶于无水乙醇，然后在氮气保护下加入金属钠搅拌反应；反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到饱和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应，反应完毕后萃取、干燥、过滤，除去溶剂后得产物(S)‑2‑苄氧基丙醛。

[0016] 本发明步骤(1)中(S)‑2‑苄氧基丙酸与乙二胺的摩尔比为1:0.8‑1.5，优选为1:1‑1.2；采用上述配比结构的原料搭配，可以提高中间产物的产率和反应完成度，同时降低副产物的产生。

[0017] 本发明步骤(2)中(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑与金属钠的摩尔比为1:1.5‑3，进一步优选为1:2‑2.5。

[0018] 本发明步骤(2)中搅拌反应的温度范围为‑5℃～5℃，搅拌反应时间为20～40分钟；优选的，搅拌反应的温度范围为‑1℃～1℃，搅拌反应时间为25～35分钟。

[0019] 本发明步骤(2)中萃取用的萃取剂可以采用二氯甲烷、苯、甲苯、三氯甲烷、四氯化碳等中的一种或者多种。

[0020] 本发明步骤(2)中金属钠可以采用金属钠丝的添加形式进行反应，采用金属钠丝反应更加缓和，且反应更加充分。

[0021] 本发明的优点和有益效果：

[0022] 1.本发明首次采用(S)‑2‑苄氧基丙酸与乙二胺作为原料，分两步制备出(S)‑2‑ 苄氧基丙醛；制备过程不采用价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，从而充分提高了操作安全性并降低了生产成本；而且制备工艺更为温和、易于操作，没有传统工艺反应需要的无水条件，更加易于操作，容易实现工业化生产。

[0023] 2.本发明制备的产物，后处理简单，仅仅需要洗涤、干燥、过滤即可获得最终产物，收率高。

实施方案

[0024] 下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。

[0025] 实施例1

[0026] 1、在装有分水器的250ml圆底烧瓶内加入(S)‑2‑苄氧基丙酸(18.02克，0.10mol)、乙二胺(7.21克，0.12mol)和150ml甲苯，加热回流并分水。当分出的水达到1.60ml (0.09mol)后，停止加热，旋转蒸发除去甲苯，所得反应混合物在10毫米汞柱压力下加热到150℃反应两小时，得(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑17.77克 (0.087mol)，产率87％。(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑的核磁数据为： 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.19(d，3H)，2.77(t，2H)，3.41(t，2H)， 3.92(q，1H)，4.49(s，2H)，6.97(s，1H)，
7.27～7.35(br，5H)；HRMS(ESI) calcd for C12H16N2O[M+H]+205.1336，found 205.1358；
充分证实与本发明要得的 (S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑结构吻合。

[0027] 2、将(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑20.43克(0.10mol)溶于100ml 无水乙醇，氮气保护下加入金属钠丝5.75克(0.25mol)，0℃下搅拌反应30分钟。反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到150毫升饱和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应1小时。反应完毕后用二氯甲烷萃取三次，每次50ml。萃取液用5％碳酸氢钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂后得产物(S)‑2‑苄氧基丙醛13.46 克，产率83％。

[0028] 实施例2

[0029] 1、在装有分水器的250ml圆底烧瓶内加入(S)‑2‑苄氧基丙酸(0.10mol)、乙二胺(0.13mol)和160ml甲苯，加热回流并分水。当分出的水达到1.70ml后，停止加热，旋转蒸发除去甲苯，所得反应混合物在10毫米汞柱压力下加热到150℃反应两小时，得 (S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑17.36克，产率85％；(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑的核磁数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.19(d， 3H)，2.77(t，2H)，3.41(t，2H)，3.92(q，1H)，4.49(s，2H)，6.97(s，1H)， 7.27～7.35(br，5H)；HRMS(ESI)calcd for C12H16N2O[M+H]+205.1336，found 205.1358；充分证实与本发明要得的(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑结构吻合。

[0030] 2、将(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑0.10mol溶于100ml无水乙醇，氮气保护下加入金属钠丝、0.30mol，‑1℃下搅拌反应35分钟。反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到150毫升饱和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应1小时。反应完毕后用二氯甲烷萃取三次，每次50ml。萃取液用5％碳酸氢钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂后得产物(S)‑2‑苄氧基丙醛13.30克，产率82％。

[0031] 从上述实施例可知，本发明在制备过程不采用价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，从而充分提高了操作安全性并降低了生产成本；而且制备工艺更为温和、易于操作，没有传统工艺反应需要的无水条件，更加易于操作，容易实现工业化生产。

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