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一种(S)-N′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法 0 0

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申请进展

基本信息

申请人信息

代理人信息

摘要

法律状态

权利要求

说明书

专利申请流程有哪些步骤？

申请

申请号：指国家知识产权局受理一件专利申请时给予该专利申请的一个标示号码。唯一性原则。

申请日：提出专利申请之日。

2018-12-28

申请公布

申请公布指发明专利申请经初步审查合格后，自申请日（或优先权日）起18个月期满时的公布或根据申请人的请求提前进行的公布。

申请公布号：专利申请过程中，在尚未取得专利授权之前，国家专利局《专利公报》公开专利时的编号。

申请公布日：申请公开的日期，即在专利公报上予以公开的日期。

2019-05-14

授权

授权指对发明专利申请经实质审查没有发现驳回理由，授予发明专利权；或对实用新型或外观设计专利申请经初步审查没有发现驳回理由，授予实用新型专利权或外观设计专利权。

2021-07-09

预估到期

发明专利权的期限为二十年，实用新型专利权期限为十年，外观设计专利权期限为十五年，均自申请日起计算。专利届满后法律终止保护。

2038-12-28

基本信息

有效性	有效专利	专利类型	发明专利
申请号	CN201811619850.4	申请日	2018-12-28
公开/公告号	CN109651187B	公开/公告日	2021-07-09
授权日	2021-07-09	预估到期日	2038-12-28
申请年	2018年	公开/公告年	2021年
缴费截止日
分类号	C07C241/04 、C07C243/28 、C07C51/60 、C07C59/70 、C07C45/41 、C07C47/198	主分类号	C07C241/04
是否联合申请	独立申请	文献类型号	B
独权数量	1	从权数量	9
权利要求数量	10	非专利引证数量	1
引用专利数量	1	被引证专利数量	0
非专利引证	1、2013.03.28H. Kwiecień etal.SYNTHESIS OFREGIOISOMERIC NAPHTHO-FURANS VIANAPHTHYLOXYALKANALS《.Chemistry ofHeterocyclic Compounds》.2010,Enders, D.等.Synthesis of (-)-(E,S)-3-(benzyloxy)-1-butenyl phenyl sulfonevia a Horner-Wadsworth-Emmons reaction of(-)-(S)-2-(benzyloxy)propanal《.OrganicSyntheses》.2002,第177-181页.;
引用专利	WO2013042138A	被引证专利
专利权维持	4	专利申请国编码	CN
专利事件	转让	事务标签	公开、实质审查、授权、权利转移

申请人信息

申请人	宁波新极新材料科技有限公司	第一申请人	宁波新极新材料科技有限公司
专利权人	宁波新极新材料科技有限公司	当前专利权人	东营睿港投资服务有限责任公司
发明人	邵宁、王春春	第一发明人	邵宁
地址	浙江省宁波市高新区菁华路188号B座(甬港现代铭楼)041幢1641室	邮编	315100
申请人数量	1	发明人数量	2
申请人所在省	浙江省	申请人所在市	浙江省宁波市

代理人信息

代理机构

专利代理机构是经省专利管理局审核，国家知识产权局批准设立，可以接受委托人的委托，在委托权限范围内以委托人的名义办理专利申请或其他专利事务的服务机构。

宁波甬致专利代理有限公司

代理人

专利代理师是代理他人进行专利申请和办理其他专利事务，取得一定资格的人。

沈春红

摘要

一种(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，步骤包括：首先将(S)‑2‑苄氧基丙酸与酰化试剂反应，得到(S)‑2‑苄氧基丙酰氯；然后将钯硫酸钡催化剂加入到邻二甲苯中，然后在氢气氛围下还原反应15‑30分钟；再加入(S)‑2‑苄氧基丙酰氯，继续在氢气氛围下加热回流反应至反应混合物不吸氢；反应完毕后滤去催化剂，除去邻二甲苯后得(S)‑2‑苄氧基丙醛；将(S)‑2‑苄氧基丙醛与甲酰肼反应，反应完成后除去溶剂，然后后处理得到最终产物(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼。本发明采用价格低廉且反应更加安全环保的酰化试剂和可以回收多次利用的钯硫酸钡催化剂作为反应原料，反应过程更加符合原子经济性原则，并且反应更加温和。

摘要附图
说明书附图：[0004]
说明书附图：[0007]
说明书附图：[0009]
说明书附图：[0012]
说明书附图：[0016]

法律状态

序号	法律状态公告日	法律状态	法律状态信息
1	2022-11-18	专利权的转移	登记生效日: 2022.11.07 专利权人由宁波新极新材料科技有限公司变更为东营睿港投资服务有限责任公司地址由315100 浙江省宁波市高新区菁华路188号B座（甬港现代铭楼）041幢1641室变更为257237 山东省东营市东营港经济开发区港城路99号
2	2021-07-09	授权
3	2019-05-14	实质审查的生效	IPC(主分类): C07C 241/04 专利申请号: 201811619850.4 申请日: 2018.12.28
4	2019-04-19	公开

权利要求

权利要求书是申请文件最核心的部分，是申请人向国家申请保护他的发明创造及划定保护范围的文件。

1.一种(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，其特征在于：该方法的具体合成路径为：

2.根据权利要求1所述的(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，其特征在于：
该合成方法的具体步骤包括：
(1)首先将(S)‑2‑苄氧基丙酸与酰化试剂反应，得到(S)‑2‑苄氧基丙酰氯；
(2)然后将钯/ 硫酸钡催化剂加入到邻二甲苯中，然后在氢气氛围下还原反应15‑30分钟；再加入步骤(1)的方法制备的(S)‑2‑苄氧基丙酰氯，继续在氢气氛围下加热回流反应至反应混合物不吸氢；反应完毕后滤去催化剂，除去邻二甲苯后得(S)‑2‑苄氧基丙醛；
(3)将步骤(2)的方法制备的(S)‑2‑苄氧基丙醛与甲酰肼反应，反应完成后除去溶剂，然后后处理得到最终产物(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼。

3.根据权利要求2所述的(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中(S)‑2‑苄氧基丙酸与酰化试剂的摩尔比为1:1.0‑1.5；步骤(1)中所述的酰化试剂为亚硫酰氯、草酰氯和三氯化磷中的一种。

4.根据权利要求3所述的(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中(S)‑2‑苄氧基丙酸与酰化试剂的摩尔比为1:1‑1.2。

5.根据权利要求2所述的(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，其特征在于：
步骤(1)采用甲苯作为溶剂，其中的反应时间为4‑8小时，反应温度采用回流温度进行反应。

6.根据权利要求2所述的(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，其特征在于：
步骤(2)氢气氛围为保持反应体系内部的压力为0.05‑0.15MPa；步骤(2)加热回流反应至反应混合物不吸氢即反应体系内的氢气压力不变。

7.根据权利要求2所述的(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，其特征在于：
步骤(2)中的钯/ 硫酸钡催化剂，其中钯在催化剂中的质量百分比含量为8‑12％；步骤(2)中的钯/ 硫酸钡催化剂中钯与(S)‑2‑苄氧基丙酰氯的摩尔比为1:8‑12。

8.根据权利要求2所述的(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，其特征在于：
步骤(2)中的钯/ 硫酸钡催化剂中钯与(S)‑2‑苄氧基丙酰氯的摩尔比为1:9‑10。

9.根据权利要求2所述的(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，其特征在于：
步骤(3)中(S)‑2‑苄氧基丙醛与甲酰肼的摩尔比为1:0.8‑1.5。

10.根据权利要求9所述的(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，其特征在于：
步骤(3)中的后处理为：向去除溶剂后的反应物中加入乙酸乙酯，25‑30℃下搅拌0.5‑2小时，过滤，得到的滤液去除乙酸乙酯后加入石油醚，25‑30℃下搅拌0.5‑2小时后滤出沉淀，沉淀烘干后得产物(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼。

说明书

技术领域

[0001] 本发明涉及泊沙康唑中间体合成技术领域，具体设计一种(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法。

背景技术

[0002] 泊沙康唑(化学名：4‑[4‑[4‑[4‑[[(3R,5R)‑5‑(2,4‑二氟苯基)‑5‑(1,2,4‑三唑‑1‑基甲基) 氧杂戊环‑3‑基]甲氧基]苯基]哌嗪‑1‑基]苯基]‑2‑[(2S,3S)‑2‑羟基戊‑3‑基]‑1,2,4‑三唑‑3‑酮，英文名：Posaconazole)，结构式如下式所示：

[0003]

[0004] 由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。

[0005] (S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式所示：

[0006]

[0007] PCT国际专利申请WO 2013042138公开了由(S)‑2‑苄氧基丙酸合成(S)‑N′‑(2‑ 苄氧基亚丙基)甲酰肼的方法，如下式所示：

[0008]

[0009] 该方法制备步骤长、副反应多、产率低，更为突出的是其制备过程要用到价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，反应条件需要无水条件甚为苛刻，导致(S) ‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的生产危险性大，成本高。

[0010] 申请号为201711471531.9的中国专利申请公开了如下所示的(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，该方法虽然避免了二异丁基氢化铝的使用，但是在整个反应路线中原子经济性不高，其中乙二胺的使用和后处理会造成一定的环境压力：

[0011]

[0012] ；因此，需要一种新的合成(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的方法，以适应泊沙康唑合成所需的重要中间体(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的需求。

发明内容

[0013] 本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不需要使用后处理时容易着火的二异丁基氢化铝作为反应原料，也不采用造成一定环境压力的乙二胺；而是采用价格低廉且反应更加安全环保的酰化试剂和可以回收多次利用的钯硫酸钡催化剂作为反应原料，反应过程更加符合原子经济性原则，并且反应更加温和的全新的(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法。

[0014] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法，该方法的具体合成路径为：

[0015]

[0016] 本发明的上述(S)‑2‑苄氧基丙醛的合成方法，该合成方法的具体步骤包括：

[0017] (1)首先将(S)‑2‑苄氧基丙酸(CAS登录号：100836‑85‑9)与酰化试剂反应，得到(S)‑2‑苄氧基丙酰氯；

[0018] (2)然后将钯硫酸钡催化剂(罗森蒙得催化剂)加入到邻二甲苯中，然后在氢气氛围下还原反应15‑30分钟；再加入步骤(1)的方法制备的(S)‑2‑苄氧基丙酰氯，继续在氢气氛围下加热回流反应至反应混合物不吸氢；反应完毕后滤去催化剂，除去邻二甲苯后得(S)‑2‑苄氧基丙醛；

[0019] (3)将步骤(2)的方法制备的(S)‑2‑苄氧基丙醛与甲酰肼反应，反应完成后除去溶剂，然后后处理得到最终产物(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼。

[0020] 本发明步骤(1)中(S)‑2‑苄氧基丙酸与酰化试剂的摩尔比为1:1.0‑1.5，优选为 1:1‑1.2；采用上述配比结构的原料搭配，可以提高中间产物的产率和反应完成度，同时降低副产物的产生。

[0021] 本发明步骤(1)中所述的酰化试剂可以为亚硫酰氯、草酰氯和三氯化磷中的一种。

[0022] 本发明步骤(1)采用甲苯作为溶剂，其中的反应时间为4‑8小时，反应温度采用回流温度(甲苯的沸点)进行反应。

[0023] 本发明步骤(2)氢气氛围为保持反应体系内部的压力为0.05‑0.15MPa。

[0024] 本发明步骤(2)加热回流反应至反应混合物不吸氢即反应体系内的氢气压力不变。

[0025] 本发明步骤(2)中的钯硫酸钡催化剂，其中钯在催化剂中的质量百分比含量为 8‑12％。

[0026] 本发明步骤(2)中的钯硫酸钡催化剂中钯与(S)‑2‑苄氧基丙酰氯的摩尔比为 1:8‑12，进一步优选为1:9‑10。

[0027] 本发明步骤(3)中(S)‑2‑苄氧基丙醛与甲酰肼的摩尔比为1:0.8‑1.5，进一步优选为1:1‑1.2。

[0028] 本发明步骤(3)中的后处理为：向去除溶剂后的反应物中加入乙酸乙酯，25‑30℃下搅拌0.5‑2小时，过滤，得到的滤液去除乙酸乙酯后加入石油醚，25‑30℃下搅拌0.5‑2 小时后滤出沉淀，沉淀烘干后得产物(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼。

[0029] 本发明的优点和有益效果：

[0030] 1.本发明首次采用钯硫酸钡作为催化剂，(S)‑2‑苄氧基丙酸与酰化试剂作为原料，分两步即可制备出(S)‑2‑苄氧基丙醛，然后通过与甲酰肼反应制备得到目标产物；由于本发明采用的钯硫酸钡催化剂可以回收重复利用，而且利用效率和直接采用催化剂的效果相当，因此，可以有效的降低合成成本；并且制备过程中不采用价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，从而不仅充分提高了操作安全性并降低了生产成本，而且制备工艺更为温和、易于操作，易于实现工业化生产。

[0031] 2.本发明的方法原子经济性高，后处理简单，仅仅需要过滤、除去溶剂即可获得(S) ‑2‑苄氧基丙醛；然后与甲酰肼反应经过洗涤过滤获得目标产物；没有重结晶或者过柱等不易工业化操作的步骤，具有收率高、易于操作、易于工业化生产的优点。

[0032] 3.本发明提供一种全新的制备(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的方法，该方法为获得上述产物提供很好的解决方案，同时还能够保证合成泊沙康唑的中间体(S) ‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼以一种更为理想的方法获得；本发明也是首次先通过酰化试剂、再通过钯硫酸钡催化剂，然后通过甲酰肼的反应方式和途径获得(S)‑N′‑(2‑ 苄氧基亚丙基)甲酰肼，为泊沙康唑的中间体(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼的获得提供更加经济、环保的方法。

实施方案

[0033] 下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。

[0034] 实施例1

[0035] 1、在250ml圆底烧瓶内加入(S)‑2‑苄氧基丙酸(18.02克，0.10mol)、亚硫酰氯(14.16克，0.12mol)和150ml甲苯，加热回流，尾气用氢氧化钠溶液吸收。反应6 小时后停止加热，旋转蒸发除去甲苯和过量的亚硫酰氯，得(S)‑2‑苄氧基丙酰氯18.87 克(0.095mol)，产率95％。

[0036] 2、将钯含量为10％的钯硫酸钡催化剂10.00克(折算成金属钯0.01mol)加入到 100ml邻二甲苯中，氢气氛围下(0.1MPa压力)回流20分钟后降至室温；然后加入步骤(1)制备的(S)‑2‑苄氧基丙酰氯19.86克(0.10mol)，然后在0.1MPa氢气氛围下继续加氢并回流至反应混合物不吸氢为止(反应体系中氢气压力不下降)。反应完毕后混合物冷至室温，过滤除去催化剂，旋转蒸发除去溶剂邻二甲苯后得产物(S)‑2‑苄氧基丙醛14.76克，产率90％；

[0037] 3、甲酰肼9.01克(0.15mol)溶于130ml甲醇，冷却到0℃后加入溶有24.63克 (0.15mol)(S)‑2‑苄氧基丙醛的甲苯溶液130ml，缓慢升温到25‑30℃后继续在该温度下搅拌反应3小时；反应完毕后旋转蒸发除去溶剂，剩余物中加入60ml乙酸乙酯， 25‑30℃下搅拌1.5小时，滤去沉淀，母液除去乙酸乙酯后所得半固体产物中加入60ml 石油醚，25‑30℃下搅拌1.5小时后滤出沉淀，烘干后得产物(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基)甲酰肼26.28(0.128ml)克，产率85％。

[0038] 对比：重复上述步骤(2)，催化剂改为步骤(2)回收的钯硫酸钡催化剂，得产物 (S)‑2‑苄氧基丙醛14.76克，产率90％。表明催化剂活性未下降，可以多次重复利用，从而降低生产成本。

[0039] (S)‑2‑苄氧基丙醛MS(m/z):164(M+)135,107,91,77。

[0040] (S)‑2‑苄氧基丙醛的红外分析：在1454cm‑1处存在苯环骨架振动峰，在698cm‑1、 ‑1 ‑1 ‑1738cm 两处存在苯环‑CH面外弯曲振动峰；在1094cm 存在C‑O‑C的伸缩峰，在1733 cm 处‑1
存在羰基的伸缩振动峰，在1374cm 处存在C‑H伸缩振动的倍频峰与羰基的 C‑H伸缩振动产‑1
生的基频费米共振；在2870cm 处为‑CH3的伸缩振动峰。

[0041] 实施例2

[0042] 1、在250ml圆底烧瓶内加入(S)‑2‑苄氧基丙酸(18.02克，0.10mol)、草酰氯 (12.70克，0.10mol)和150ml甲苯，加热回流，尾气用氢氧化钠溶液吸收。反应8小时后停止加热，旋转蒸发除去甲苯和过量的草酰氯，得(S)‑2‑苄氧基丙酰氯18.27克 (0.092mol)，产率92％。

[0043] 2、将钯含量为10％的钯硫酸钡催化剂10.00克(折算成金属钯0.01mol)加入到 100ml甲苯中，氢气氛围下(0.1MPa)回流20分钟后降至室温，加入(S)‑2‑苄氧基丙酰氯
19.86克(0.10mol)，然后在0.1MPa氢气氛围下继续加氢并回流至反应混合物不吸氢为止(反应体系中氢气压力不下降)。反应完毕后混合物冷至室温，过滤除去催化剂，旋转蒸发除去溶剂甲苯后得产物(S)‑2‑苄氧基丙醛14.76克，产率90％；

[0044] 3、甲酰肼9.61克(0.16mol)溶于150ml甲醇，冷却到0℃后加入溶有28.90克 (0.176mol)(S)‑2‑苄氧基丙醛的甲苯溶液150ml，缓慢升温到25‑30℃后继续在该温度下搅拌反应3小时；反应完毕后旋转蒸发除去溶剂，剩余物中加入70ml乙酸乙酯， 25‑30℃下搅拌2小时，滤去沉淀，母液除去乙酸乙酯后所得半固体产物中加入70ml石油醚，25‑30℃下搅拌2小时后滤出沉淀，烘干后得产物(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基) 甲酰肼30.47(0.148mol)克，产率84％。

[0045] 对比：重复上述步骤2，催化剂改为步骤2回收的钯硫酸钡催化剂，得产物(S) ‑2‑苄氧基丙醛14.76克，产率90％。表明催化剂活性未下降。

[0046] 实施例3

[0047] 1、在250ml圆底烧瓶内加入(S)‑2‑苄氧基丙酸(18.02克，0.10mol)、三氯化磷(15.07克，0.11mol)和150ml甲苯，加热回流，尾气用氢氧化钠溶液吸收。反应7 小时后停止加热，旋转蒸发除去甲苯和过量的亚硫酰氯，得(S)‑2‑苄氧基丙酰氯19.06 克(0.096mol)，产率96％。

[0048] 2、将钯含量为10％的钯硫酸钡催化剂12克(折算成金属钯0.012mol)加入到100ml 甲苯中，氢气氛围下(0.1MPa)回流20分钟后降至室温，加入(S)‑2‑苄氧基丙酰氯 21.41克(0.108mol)，然后在0.1MPa氢气氛围下继续加氢并回流至反应混合物不吸氢为止(反应体系中氢气压力不下降)。反应完毕后混合物冷至室温，过滤除去催化剂，旋转蒸发除去溶剂甲苯后得产物(S)‑2‑苄氧基丙醛16.13(0.098mol)克，产率91％；

[0049] 3、甲酰肼9.61克(0.15mol)溶于150ml甲醇，冷却到0℃后加入溶有29.56克 (0.18mol)(S)‑2‑苄氧基丙醛的甲苯溶液150ml，缓慢升温到25‑30℃后继续在该温度下搅拌反应3小时；反应完毕后旋转蒸发除去溶剂，剩余物中加入80ml乙酸乙酯， 25‑30℃下搅拌2小时，滤去沉淀，母液除去乙酸乙酯后所得半固体产物中加入80ml石油醚，25‑30℃下搅拌2小时后滤出沉淀，烘干后得产物(S)‑N′‑(2‑苄氧基亚丙基) 甲酰肼31.90克(0.155mol)，产率86％。

[0050] 对比：重复上述步骤2，催化剂改为步骤2回收的钯硫酸钡催化剂，得产物(S) ‑2‑苄氧基丙醛16.13克，产率91％。表明催化剂活性未下降。

[0051] 本发明上述的收率为四舍五入的收率，为行业常规计算方式。

[0052] 从上述实施例可知，本发明的方法原子经济性高，反应后处理简单、安全，易于操作，易于工业化生产。

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